Mikroorganismeteorien («kimteorien»)

Det var grunnleggerne av moderne bakteriologi, den franske kjemikeren Louis Pasteur (1822–1895) (figur 1) og den tyske legen Robert Koch (1843–1910) (figur 2) som mot slutten av 1870-tallet kunne slå fast at spesifikke og stabile mikrobearter var nødvendige årsaker til infeksjonssykdommer. Alt i 1873 hadde Gerhard Armauer Hansen (1841–1912) i Bergen identifisert leprabakterien som årsak til spedalskhet. Mycobacterium leprae omtales derfor ofte som Dr. Hansens basill.

Den såkalte «kimteorien» (engelsk: «germ theory») ledet fram mot en jakt etter midler til å kontrollere og drepe sykdomsbakteriene for dermed å kurere de syke. Basert på egne studier av vingjæring hadde Louis Pasteur i 1877 foreslått at noen organismer kan inneholde forbindelser som dreper andre mikroorganismer. Samvirket mellom to ulike arter der den ene dreper den andre, var det stikk motsatte av symbiose. I 1889 ble dette fenomenet omtalt som antibiose av den franske mykologen Jean Paul Vuillemin (1861–1932). Et antibiotikum betyr strengt tatt et stoff som produseres av levende organismer, og som er i stand til å drepe eller hemme vekst av bakterier. Det var Selman Waksman (1888–1973) som introduserte betegnelsen antibiotikum, men det var ikke før i 1942.

Fargeterapi

En spesifikk inspirasjonskilde for antibakteriell terapi var de moderne nyvinningene mot slutten av 1800-tallet innen farging av mikrober og kroppsvev. Farger, spesielt anilinfargestoffer, til å farge prokaryote bakterieceller ble beskrevet på slutten av 1870-tallet av den tyske patologen Carl Weigert (1845–1904). I 1884 fant den danske legen og bakteriologen Hans Christian Joachim Gram (1853–1938) en metode, Gramfarging, for å skille mellom Grampositive og Gramnegative mikrober (5).

Den tyske legen Paul Ehrlich (1854–1915) (figur 3), fetter til Carl Weigert, var veldig opptatt av hvordan de nye fargestoffene kunne synliggjøre detaljer i celler og vev og at de også kunne skille mellom forskjellige bakterietyper (6). Dette skyldtes at noen strukturer ble farget av et bestemt fargestoff, mens andre strukturer ble farget av andre fargestoff. Han postulerte derfor at fargingen ikke bare kunne handle om mekanisk fargelegging av bakteriene, men at det måtte skje en kjemisk reaksjon mellom fargestoffet og bakteriecellene som i sin tur påvirket fysiologien til bakteriene. Han observerte også at noen fargestoffer var toksiske for bakteriene. Denne fysiologiske forståelsen av farging ledet Ehrlich fram til ideen om en mulig selektiv toksisitet: Kunne syntetiske fargestoffer fungere som «magiske kuler» til å lokalisere og ødelegge uønskede patogener i menneskekroppen uten å skade organismen som helhet? Ut fra denne forståelsen kan antibakteriell kjemoterapi beskrives som et komplementært farmakologisk konsept til Paul Ehrlichs teori om histologisk farging. Overgangen fra teoretiske betraktninger til anvendelig medisin innebar en rekke endringer i forskning og utvikling, produksjon og bruk av medisiner. I sum kom det til å forme forestillingen om antibakterielle midler i det 20. århundret. Forskning og utvikling som tradisjonelt hadde blitt utført i små og enkle laboratorier, ble nå videreført som systematisk, eksperimentell forskning utført i spesialiserte forskningslaboratorier i industribedrifter. Testing og bruk av stoffene antok strukturerte former som omfattet dyreforsøk, biologiske analyser, evaluering av klinisk effekt ved hjelp av statistiske metoder og implementering av mer enhetlige og standardiserte behandlingsprotokoller. Som industriprodukter ble kjemoterapeutika del av et svært komplekst system med oppgaver fordelt på mange aktører, i tråd med industrielle standarder. Dette systemet gjorde det mulig å overføre kunnskap og teknologi om medisiner mellom forskere, klinikere og industrifolk. Kjemoterapi mot infeksjonssykdommer kom til å få vidtrekkende konsekvenser. På den ene siden la det til rette for masseproduksjon av potente medisiner. På den andre siden kom senere utstrakt bruk av samme virkestoff til å skape et enormt seleksjonspress på bakteriepopulasjoner som i sin tur medførte framvekst av resistente bakteriestammer. Resistente mikrober hadde eksistert tidligere også, men da mer som en sjeldenhet.

På begynnelsen av 1900-tallet testet Ehrlich og hans assistent, den japanske bakteriologen Sahachiro Hata (1873–1938), hundrevis av syntetiske fargestoffer. Dette resulterte i oppfinnelsen av arsenforbindelsen arsfenamid, kjent under merkenavnet Salvarsan (7, 8). Salvarsan var det første moderne kjemoterapeutiske middelet som var effektivt i behandlingen av syfilis. Det ble markedsført fra 1910. Godt hjulpet av første verdenskrig erstattet Salvarsan raskt de tradisjonelle kvikksølvpreparatene. Suksessen til Salvarsan gjorde også at det nå ble ansett som en moralsk forpliktelse for smittede å gjennomgå behandling.

Kort tid etter overgangen til det 20. århundret bidro forskning på tropiske parasittsykdommer til å skape et rammeverk for tidlige studier av antibiotikaresistens. Da Ehrlich rundt 1907 arbeidet med den afrikanske sovesyken (trypanosomiasis) forårsaket av parasitten Trypanosoma gambiense, fant han riktignok at middelet Atoxyl hadde en viss effekt. Imidlertid førte bruk av Atoxyl til at det ble produsert stammer av resistente parasitter. Ut fra disse observasjonene formulerte Ehrlich konseptet om såkalt «Festigkeit» (motstand). Siden fenomenet ikke oppstod ved behandling av syfilis med Salvarsan, ble det lenge regnet som et særtilfelle som først og fremst ble diskutert innen eksperimentell farmakologi. Her kom konseptet til å fungere som en negativ modell for medikamentvirkning.

Selv om Ehrlich regnes som grunnlegger av moderne kjemoterapi, kom det endelige gjennombruddet for fargeterapien ved oppdagelse av den farmakologiske aktiviteten til syntetiske azo-fargestoffer, kjent som sulfapreparater. Sulfonamidet Prontosil, utviklet av Gerhard Domagk (1895–1964, figur 4) i 1932, var det første stoffet som var effektivt mot mange viktige bakterielle infeksjoner (7, 8). Prontosil ble markedsført fra 1935. Sulfapreparatene ble raskt populære etter at de viste seg effektive mot de vanligste patogenene ved sepsis, lungebetennelse, alvorlige halsinfeksjoner, gonoré og barselfeber (figur 5). Suksessen til Prontosil utløste mer forskning, og fram mot midten av 1940-tallet hadde mer enn 1500 forskjellige varianter blitt beskrevet.

Fordi sulfapreparatene var første generasjon av kjemoterapi mot vanlige bakterielle infeksjoner, var det også mot disse midlene at resistente mikrobestammer først ble opplevd som et klinisk problem. Spesielt ble sulfonamidresistente gonokokker utbredt alt under andre verdenskrig.

Historien om kjemisk, syntetisert fargeterapi fra Salvarsan til Prontosil kan med en viss rett beskrives som en farmako-medisinsk spin-off fra kjemisk industri. For fargeterapi besto hovedutfordringen i å identifisere anvendelige kjemoterapeutiske virkestoffer. Kandidatforbindelser kunne deretter enkelt bli produsert i store mengder ettersom de var utviklet ved hjelp av samme teknologi som trengtes for senere masseproduksjon. For de biologiske antibiotikaene var situasjonen helt annerledes. For biologiske antibiotika bestod problemet i å masseprodusere medisin fra stoffer der den antibiotiske aktiviteten allerede var kjent.

Penicillin og gullalderen for antibiotika

Erfaringsbasert bruk av biologiske substanser til utvortes behandling av hudinfeksjoner har vært forsøkt i folkelig medisin i uminnelige tider. Alt for 3000 år siden laget kineserne en grøt av mugne soyabønner som de brukte som omslag på byller og andre hudinfeksjoner hos dyr og mennesker. I antikkens Hellas og i Romerriket ble muggent brød brukt på tilsvarende måte (9). Bruk av mugg til å behandle hudinfeksjoner ble også omtalt i år 1640 av den engelske botanikeren John Parkinson (1567–1650) (9). I 1842 skrev den engelske allmennlegen JR Mosse et leserinnlegg i The Lancet der han rapporterte om vellykkede resultater av å behandle hudinfeksjoner (karbunkler) med gjær (10).

På 1890-tallet oppdaget de tyske legene Rudolf Emmerich (1856–1914) og Oscar Löw (1844–1941) at de blågrønne bakteriene som de isolerte fra pusset på bandasjer til sårede pasienter, hadde evne til å hindre vekst av andre mikrober (11). De laget en medisin basert på ekstrakter av dette pusset og kalte stoffet for Pyocyanose etter bakterien Bacillus pyocyaneus, i dag kjent som Psudomonas aerigunosa. In vitro drepte Pyocyanose blant annet både difteri- og tyfoidmikrober. Forsøk med innvortes bruk av dette første antibiotiske middelet ble imidlertid raskt forlatt fordi det både var svært toksisk og ustabilt (8).

Penicillinum kommer av penicillus, det latinske ordet for en kost. Under mikroskopet har denne soppen nemlig et utseende som kan minne om en feiekost. Den engelske legen og bakteriologen John Burdon Sanderson (1828–1905) beskrev alt i 1870 antibakterielle effekter av Penicillium-soppen (12). Litt senere, på 1880-tallet, arbeidet Joseph Lister med å finne et ikke-toksisk antiseptisk alternativ til karbolsyre. Dette gjorde at også han studerte de antibakterielle egenskapene til Penicillinum. Han behandlet i 1884 en gluteal abscess hos en skadet sykepleier med lokal applikasjon av rå ekstrakt av Penicillinum glaucum. Til tross for at behandlingen var vellykket, publiserte aldri Lister tilfellet (12).

Den unge franske forskeren Ernest Duchesne (1874–1912) observerte i sitt doktorgradsarbeid (1897) hvordan Escherichia coli ble eliminert av soppen Penicillium glaucum når begge ble dyrket i samme kultur (13). Duchesne inokulerte også laboratoriedyr med dødelige doser Salmonella typhi, bakterien som forårsaker tyfoidfeber. Når bakteriene ble gitt sammen med Penicillium glaucum, fikk ikke dyrene tyfoidfeber. Duchesne understreket sterkt at videre forskning måtte gjøres for å følge opp dette viktige funnet. Uheldigvis var han ikke i stand til å gjøre dette selv, for rett etter disputasen ble han innkalt til militærtjeneste. Her ble han smittet av tuberkulose og døde (13).

Alexander Flemings (1881–1955) (figur 6) gjenoppdagelse av de antibiotiske egenskapene til penicillin i 1928 var det første skrittet på en lang vei mot en effektiv medisin. Selv om Fleming raskt innså de antibiotiske egenskapene til ekstrakt fra soppen, var interessen hans for dette funnet foreløpig heller moderat. Sopp, som ellers er kjent for høy toksisitet, framsto i utgangspunktet som en ganske usannsynlig kandidatsubstans til produksjon av effektive antibiotika. Ut fra undersøkelser han hadde foretatt på dyr, hadde imidlertid Fleming funnet ut at stoffet tilsynelatende ikke var giftig. Men han manglet metoder for å få noe praktisk ut av funnet, og det gjenstod å vise at dette kunne ha terapeutisk nytte. En av Flemings tidligere studenter, Cecil George Paine (1905–1994), behandlet i 1930 to pasienter som hadde bakterielle øyeinfeksjoner, med rå penicillinekstrakt. Den første hadde en pneumokokkinfeksjon i det ene øyet etter en skade, og øyet ble reddet. Den andre pasienten var et spedbarn med medfødt gonoréinfeksjon. Barnet bevarte synet (8). Som sine forgjengere strevde Paine forgjeves med å reprodusere de lovende resultatene. I ettertid forklares dette ved at Paine brukte rå penicillin, ikke rensede produkter som fortsatt ikke fantes.

Da interessen for penicillin endelig økte, måtte man først overvinne tekniske utfordringer med å rense og ekstrahere Fleming og Paine sin muggsaft om til en medisin som det gikk an å behandle pasienter med. Howard W. Florey (1898–1968) og Ernst Boris Chain (1906–1979) klarte å isolere det aktive stoffet i 1939, og sammen med blant annet Norman Hetley (1911–2011) viste de deretter at middelet kunne kurere mus med dødelige streptokokkinfeksjoner (14). Til å begynne med produserte de penicillin i laboratoriet sitt i Oxford. Metoden de brukte for å produsere medisinen, viste seg imidlertid å være utilstrekkelig (figur 7). Behandling av den første pasienten i 1941 mislyktes (med fatale konsekvenser) fordi teamet gikk tom for penicillin. Det var først etter USAs inntreden i andre verdenskrig at britiske og amerikanske farmasøytiske selskaper utviklet en teknologi for masseproduksjon av benzylpenicillin (Penicillin G) (figur 8). Brannen på nattklubben The Cocoanut Grove i Boston USA den 28. november 1942 (492 dødsfall av rundt 1000 besøkende) var en viktig hendelse som på en overbevisende måte synliggjorde effekten av penicillin til å behandle infiserte brannskader (10). Sulfadiazin var nylig godkjent og ble brukt på en rekke pasienter, men 13 overlevende fra brannen fikk i tillegg et helt nytt middel, penicillin. Dette viste seg å være helt avgjørende for å forhindre infeksjoner i hudtransplantatene. Suksessen til penicillin mot hudinfeksjoner etter nattklubb-brannen, bidro til den statlige beslutningen om å støtte produksjon og distribusjon av penicillin for den amerikanske hæren (15). Massegjæringsprosesser kjent fra landbruksindustrien ble tilpasset produksjon av penicillin, og mot slutten av krigen skjøt produksjonen fart. Penicillin var effektivt mot infeksjoner forårsaket både av stafylokokker, streptokokker, gonokokker, meningokokker, pneumokokker og difteribakterier. Penicillin ble også brukt med hell i behandling av miltbrann og syfilis. Penicillin fungerte bra uten å ha toksiske effekter og uten å svekke de hvite blodcellenes evne til å bekjempe infeksjonen. Men det var effekten på kjønnssykdommer og kirurgisk sepsis hos sårede allierte soldater som på kort tid ga penicillin et velfortjent rykte som et mirakelmiddel eller en «magic bullet» (figur 9). Til å begynne med ble penicillin hovedsakelig produsert for militært bruk. Mot slutten av krigen var penicillin blitt tilgjengelig også på sivile sykehus i allierte land.

Selv om den tyske farmasøytiske industrien også hadde kunnskap om egenskapene til penicillin, klarte de ikke å lage penicillin før i oktober 1944. Men før de kom i gang med produksjonen, ble produksjonsanlegget bombet sønder og sammen av de allierte (16). Også på den nederlandske gjær- og spritfabrikken i Delft klarte man i 1944 å isolere og produsere penicillin under dekknavnet «Bacinol». Dette klarte de til og med uten å gjøre det kjent for de tyske okkupantene. Etter krigen viste det seg at virkestoffet deres var identisk med penicillin produsert i England (16).

Penicillin G og Penicillin V

I 1945 var det identifisert fire ulike varianter av penicillin som alle hadde samme betalaktam-ring i den kjemiske strukturen. Mens britene kategoriserte variantene med romertall i kronologisk rekkefølge (Penicillin I–IV), valgte man i USA i stedet å hekte på bokstaver som viste til deres opprinnelse eller produksjon i USA. Mens britene omtalte Flemings opprinnelige penicillin som «Penicillin I», ble betegnelsen i USA «Penicillin F» (F for Fleming). Mens benzylpenicillin i England ble omtalt som Penicillin II, ble det omtalt som Penicillin G i USA. Hvor «G» kom fra, er uklart. Kan det være at amerikanerne ønsket å hedre kjemikeren som fremfor andre forbedret metoder for storstilt masseproduksjon av penicillin, og som leverte mest penicillin til de allierte styrkene mot slutten av 1943? Hans navn var Granville Raymond Rettew (1903–1973), kjent som G. Raymond Rettew (17).

Fordi Penicillin G hadde blitt utviklet som del av et militært program i samarbeid med flere farmasøytiske selskaper, og fordi samme stoff også hadde blitt utviklet i Nederland, ble stoffet aldri patentert. Etter andre verdenskrig arbeidet farmasøytiske selskaper derfor iherdig med å finne alternativer til Penicillin G. Målet var å komme opp med nye forbindelser som de kunne patentere, og som derfor ville være mer lønnsomme for dem (18). Ved å justere på ingrediensene i gjæringsprosessen ble andre penicilliner enn Penicillin G utviklet. Det farmasøytiske firmaet Eli Lilly hadde alt i 1948 klart å framstille fenoksymetylpenicillin, men oppdagelsen ble ikke umiddelbart fulgt opp, fordi man ikke innså rekkevidden av oppdagelsen (19). I et lite firma i Østerrike, Biochemie, forsøkte man å produsere penicillin i 1951. Fordi det stadig var problemer med forurensninger i gjæringstanken, tilsatte sjefsbiologen Ernst Brandl (1919–1997) fenoksyetanol i tankene for å desinfisere prosessen. Det overraskende resultatet var at det i stedet for benzylpenicillin ble produsert fenoksymetylpenicillin. Brandl oppdaget også at denne nye penicillinvarianten ikke ble ødelagt av magesyre, noe som gjorde at middelet var mulig å ta som tabletter. Fordi dette var viktig kunnskap som de ønsket å verne om, betegnet Biochemie det nyutviklede middelet for Penicillin V, der «V» står for Vertraulich, det vil si fortrolig eller konfidensiell. Det østerrikske firmaet Biochemie gikk senere inn i Sandoz som i dag er del av Novartis (19).

Etter at fenoksymetylpenicillin (penicillin V) ble markedsført på 1950-tallet, banet det veien for at antibiotika ikke lenger var forbeholdt alvorlige infeksjoner. Bruk i primærhelsetjenesten kom til å omfatte utstrakt bruk også mot selvbegrensende og ikke-bakterielle infeksjoner.

Nye antibiotika-klasser på løpende bånd

Den videre utviklingen gikk i to retninger: For det første ble det utviklet nye, bredspektrede antibiotika som tetracyklin, kloramfenikol og de første semisyntetiske forbindelsene som ampicillin. For det andre ble det utviklet nye antibiotika som spesifikt var rettet mot den økende forekomsten av resistente bakterier. Alt fra slutten av 1940-tallet hadde penicillin-resistente stafylokokker begynt å melde seg som et økende problem i klinikken (20). Meticillin, oppdaget i 1959 og markedsført fra begynnelsen av 1960-tallet, er mest kjent blant midlene til bruk ved penicillin-resistens hos stafylokokker.

Selman Waksman (1888–1973), en ukrainskfødt vitenskapsmann som hadde hele sin forskerkarriere i USA, var den som først lanserte begrepet «antibiotikum». René Jules Dubos (1901–1982), en ung fransk mikrobiolog, ble med til hans laboratorium. Han er ellers kjent for maksimen «Tenk globalt, handle lokalt». På slutten av 1930-tallet isolerte Dubos en jordbakterie som kunne angripe kapselpolysakkaridet til Streptococcus pneumoniae. Denne oppdagelsen inspirerte Waksman til å se etter flere antibakterielle organismer i jordprøver. I 1944 var hans assistent, Albert Schatz (1920–2005) i stand til å isolere Streptomyces griseus som la grunnlaget for streptomycin (7, 8, 21). Da streptomycin ble lansert i 1946, var dette det første virkestoffet som kunne kurere tuberkulose. I 1952 ble Waksman, men ikke Schatz, belønnet med nobelprisen i fysiologi eller medisin for denne oppdagelsen. Etter streptomycin ble flere andre antibiotika i denne gruppen oppdaget, for eksempel gentamycin, netilmycin og neomycin. Selv om disse er effektive antibiotika, har de også toksiske egenskaper som kan forårsake døvhet og nyresvikt.

Para-aminosalisylsyre (PAS) ble oppfunnet av Jörgen Lehmann (1898–1989) i Sverige i 1946. Den kombinerte bruken av streptomycin og PAS mot tuberkulose forårsaket færre problemer med resistens sammenlignet med bruk av hvert enkelt legemiddel for seg. I 1951 ble isoniazid markedsført, og dette middelet er fortsatt i bruk. Rifamycinene ble isolert fra Streptomyces mediterranei i 1957, men det skulle likevel ta mange år før rifampicin ble isolert (1965) og tatt i bruk i tuberkulosebehandlingen (1970-tallet). Standard førstelinjebehandling mot tuberkulose har i mange år vært samtidig bruk av rifampicin, isoniazid, pyrazinamid og etambutol.

I 1945 ble de første tetracyklinene isolert fra Streptomyces aureofaciens av den amerikanske forskeren Benjamin M. Duggar (1872–1956). Det første cefalosporinet ble isolert fra muggsoppen Cephalosporium acremonium (funnet i en kloakk på Sardinia) ved slutten av andre verdenskrig av den italienske forskeren Giuseppe Brotzu (1895–1976) (7, 8). Siden den gang har et stort antall bredspektrede cefalosporiner blitt utviklet. I 1947 ble kloramfenikol isolert fra Streptomyces venezuelae (8). Dette var det første bredspektrede antibiotikum som kunne kurere alvorlige infeksjoner som tyfoidfeber og meningitt forårsaket av Haemophilus influenzae. Bruken av kloramfenikol begrenses av at middelet kan forårsake beinmargssvikt hos noen pasienter. Som lokalbehandling brukes kloramfenikol fortsatt mye mot bakterielle konjunktivitter.

På Filippinene hadde det farmasøytiske selskapet Eli Lilly en lege, Dr. Abelardo Aguilar (1917–1993), som jobbet som legemiddelkonsulent i selskapet. Som lege visste han hva som lå til grunn for oppdagelse av nye antibiotika. Han begynte å gjøre undersøkelser i egen hage, og i 1949 fant han en jordprøve som viste antibakteriell aktivitet (22). Han sendte jordprøven til Eli Lilly-selskapet i USA hvor makrolidet erytromycin ble isolert fra Streptomyces erythreus (erythro = rød) av Robert L. Bunch og James M. McGuire i 1952. Det er en del av historien at Aguilar aldri fikk noen anerkjennelse for sin oppdagelse. Erytromycin brukes ofte til pasienter som er allergiske mot penicillin, og stoffet er også effektivt mot lungebetennelse forårsaket av mer uvanlige sykdomsmikrober som Legionella og Chlamydia. Azitromycin og klaritromycin representerer de nyere makrolidene på markedet.

Glykopeptidet vankomycin ble markedsført i 1956; produktnavnet var avledet fra «vanquish» (dvs. beseire) på grunn av stoffets evne til å undertrykke praktisk talt alle grampositive bakteriearter. Den produserende organismen, Streptomyces orientalis (senere omdøpt til Amycolatopsis orientalis), ble først isolert av en Eli Lilly-kjemiker i en pose med jord som han hadde fått sendt fra en misjonærvenn som hadde funnet prøven på en jungelsti på Borneo. Vankomycin hadde en viktig plass i behandlingen av beta-laktamase-produserende Staphylococcus aureus, men ble i stor grad forlatt på grunn av toksiske bivirkninger. Erstatningen ble beta-laktamase-stabile penicilliner som kom på markedet i 1961. Vankomycin fikk imidlertid et comeback på 1980-tallet på grunn av økende utbredelse av meticillin-resistente gule stafylokokker (MRSA).

Kinolonene hører til blant de syntetiske antibakterielle stoffene. Det første kinolonet, nalidiksinsyre, ble introdusert som et middel mot urinveisinfeksjoner i 1962. Senere har forbindelser som ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, levofloksacin og moksifloksacin blitt introdusert som behandling rettet mot et bredt spekter av infeksjoner. På grunn av bivirkningene frarådes imidlertid bruk hos spedbarn og gravide.

I 1952 ble dihydrofolat reduktasehemmeren trimetoprim utviklet. Middelet har siden den gang blitt mye brukt mot urinveisinfeksjoner forårsaket av Escherichia coli og Proteus. Trimetoprim brukes ofte også i kombinasjon med et sulfonamid.

De seneste antibiotikaklassene som er utviklet, er karbapenemer og lipopeptider som kom på 1980-tallet, og oksazolidinoner og glycylcykliner som ble lansert på 1990-tallet.

Det tidligere skillet mellom industrielt produserte kjemoterapeutika og biologisk framstilte antibiotika er i dag visket ut ettersom de tidligere biologiske midlene nå produseres industrielt som syntetiske produkter. Det er derfor vanlig å omtale alle som antibiotika.

Nærmer vi oss slutten? «The empty pipeline syndrome»

I en stadig mer globalisert verden er det avgjørende å bevare sikker tilgang på allerede godkjente antibiotika. Ulykker, krig, grensestenginger eller naturkatastrofer kan medføre global mangel dersom man bare baserer seg på en enkelt produsent. Et eksempel fra 2017 illustrerer dette. Da ble det global mangel av piperacillin/tazobactam som følge av en brann på en enkelt farmasøytisk fabrikk i Kina (23).

Sett under ett har historien om antibiotika hatt et helt spesielt forløp – fra å være et hemmelig militærvåpen under andre verdenskrig til behandling for de mange på 1950-tallet. Utviklingen ble drevet videre fram av bredspektrede preparater og orale penicilliner. Spesielt på 1960-tallet skjedde innovasjon av nye antibiotika raskt, ikke minst som svar på økende antibiotikaresistens. Fra 1970-tallet har det imidlertid vært en jevn og kontinuerlig nedgang i antall nye antibiotikaklasser som har kommer på markedet.

Til tross for at det i dag er et akutt behov for nye antibiotika og kjemoterapeutika, har forskningen på dette feltet dessverre lav prioritet i farmasøytisk industri. Med avtakende investeringer har færre og færre nye preparater blitt patentert siden 1990-tallet. Denne tørken i tilførsel av nye midler omtales som «the empty pipeline syndrome» (figur 10). En viktig årsak til innovasjonstørken på dette området er profittmodellen som ligger til grunn for utvikling av nye legemidler. Det vil normalt koste et farmasøytisk selskap millioner av kroner, av og til milliarder, å utvikle en ny medisin fra grunnen av til godkjenning for markedsføring. Først da kommer avkastningen på investeringene i form av fortjeneste fra utsalgspris og solgt volum. Når bruken av et nytt antibiotikum i dag må begrenses for å bevare dets effektivitet, blir ikke salgsvolumet stort nok til å dekke utviklingskostnadene. Dette er hovedgrunnen til at store farmasøytiske selskaper heller prioriterer å utvikle ny terapi for kreft og kroniske lidelser framfor antibiotika beregnet for kortvarig behandling av infeksjoner. Svært mange lovende kandidatsubstanser som har blitt utviklet av eksternt finansierte små og mellomstore bedrifter, befinner seg fortsatt i forskningslaboratoriene, uten å bli brakt ut til markedet (24). Hindringer for dette er mange og omfatter både økonomiske og regulatoriske spørsmål (25). Dette understreker behovet for å etablere en ny virksomhetsmodell med offentlig medfinansiering for innovasjon av nye antibiotika (såkalte dytte- eller «push»-tiltak), men også tiltak etter markedsføringsgodkjenning for å øke markedsinntektene (såkalte dra- eller «pull»-tiltak). Både «push»- og «pull»-tiltak er innført i enkelte europeiske land, men det gjenstår å få på plass et robust internasjonalt system for å frikoble utvikling og tilgang til antibiotika fra profittmodellen i legemiddelindustrien. Økende resistens og redusert tilgang på nye midler gjør at det må det satses på å utvikle alternative behandlingsmuligheter. Effektive bakteriofager (virus som «spiser» bakterier) kan i framtiden trolig erstatte smalspektrede antibiotika rettet mot enkeltmikrober. Et annet viktig område handler om utvikling av nye vaksiner mot sykdommer, sykdommer som i dag vanligvis behandles med antibiotika (figur 11).

Sist, men ikke minst, er det behov for å utvikle nye og bedre diagnostiske verktøy som kan gjøre dagens empiriske diagnostikk og terapi mer patogenrettet og spesifikk.

Artikkelen er eksternt fagfellevurdert.