Genterapi ved sjeldne sykdommer

Innen feltet genterapi ved sjeldne sykdommer har det siden 1990 vært mange forsøk, oversalg og feilslag. Det har vært en rekke etiske bekymringer med hensyn til sikkerhet, smittsomhet, varighet og effekt, foruten risiko for at man kan overføre egenskaper til neste generasjon. Imidlertid er feltet modnet og bekymringene mindre, men til dels fortsatt til stede. Det er nå syv godkjente medikamenter på markedet i USA og Europa.

Antall artikler på stikkordet gene therapy i litteraturdatabasen Pubmed økte fra rundt 7 000 i 2000 til nær 30 000 i 2019. Tilsvarende oppslag i clinicaltrials.gov, en database for kliniske studier, viser at det er registrert 631 forsøk på rare diseases (11.10.2020). Dette er alt fra avsluttede til pågående forsøk og gjelder alle organsystemer. Det er enda større aktivitet innen kreftforskning, noe som kan komme sjeldenfeltet til nytte.

Globalt antar man at genterapiforsøk på mange tusen pasienter med sjeldne sykdommer har vært gjennomført eller pågår (1). Mange fase 3-forsøk foregår og vil etter alt å dømme gi preparater i praktisk bruk de kommende år.

De første vellykkede forsøk skjedde i 1990 og var rettet mot den sjeldne sykdommen X-bundet SCID (severe combined immuno-deficiency av X-nedarvet type) (1). Men samtidig var dessverre datidens virusvektorer i stand til å aktivere pasientens latente onkogener (kreftdisponerende gener), slik at man avsluttet forsøkene og startet jakten på bedre vektorer. Nå er det oftest adenoassosierte virus med lav patogenisitet hos mennesker som benyttes, ved at man pakker genet eller genmaterialet inn i vektoren som så infiserer relevant vev og tvinger cellen til å produsere «riktig genmateriale».

Genredigering

Nobelprisen i kjemi for 2020 ble tildelt forskerne Emmanuelle Charpentier og Jennifer A. Doudna for deres oppdagelse av CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats). Systemet er kjent fra bakteriers forsvar mot virusinfeksjoner, men sammen med Feng Zhang fant forskerne i 2012 at dette kunne brukes til å endre DNA i celler og vev hos pattedyr (2, 3).

Ved CRISPR-systemet sammen med Cas9 (CRISPR-assosiert protein 9) kan man klippe ut biter med mutasjoner i genet og sette inn den riktige sekvensen (figur 1) (2). Metoden er relativt enkel og billig. Man kan kjøpe reagensene for et par hundrelapper. Med ferdige kits kan man «ordne seg på kjøkkenet» (3). Metoden blir ofte kalt «klipp-og-lim»-teknikk. Fordelen med denne i forhold til tidligere brukte metoder, er at man har vesentlig bedre kontroll på hvor og hva man klipper ut og på hva man setter inn. Det er lettere å inaktivere gener enn å sette inn korrekte genbiter, og man kan derfor bruke dette til å skru av gener som man vet har skadelig effekt. Metoden er rapportert vellykket brukt på en pasient med sigdcelleanemi (5). Den er også brukt til å modifisere pasientens egen hud, gro reparert hud i laboratoriet og så transplantere dette tilbake ved en hudsykdom med alvorlig blæredannelse (junksjonal epidermolysis bullosa) (6).

En rekke CRISPR-baserte forsøk pågår ved blodsykdommer som hemofili A og B, ved cystisk fibrose, retinitis pigmentosa, muskelsykdommer og kreft, særlig de sjeldne kreftformene som skyldes enkeltgenfeil. Mange degenerative sykdommer i sentralnervesystemet fra barn til sen voksen alder er også gjenstand for slike aktive genterapiforsøk.

Sjeldne sykdommer og behandling

Etter gjeldende definisjon er en sjelden sykdom en tilstand som forekommer med en maksimal kumulativ prevalens på 1 per 2 000 personer. Dette ble i juni 2019 forandret av Helse- og omsorgsdepartementet for å harmonisere med EU-definisjonen fra 1 per 10 000, noe som forandret maksimumstallet i Norge fra vel 500 tilfeller til 2 750 individer.

De fleste av disse sjeldne sykdommene er arvelige. På verdensbasis tilfredsstiller vel 5 000 sykdommer eller tilstander kriteriene, og vel 1000 av disse er registrert i Norge (7). I vårt land rammer mange sykdommer færre enn ti individer for enkeltdiagnoser. Markedet for medikamentutvikling er lite, fordi de fleste av tilstandene er så sjeldne. Den farmasøytiske industrien har derfor hatt en begrenset interesse for feltet, fordi fortjenestemulighetene er potensielt større på andre felter, slik som ved de store folkesykdommene.

Men generell medikamenttørke har sammen med fremskritt i grunnforskningen gitt økt interesse for sjeldenfeltet. Store farmasøytiske konserner kjøper opp mindre bioteknologiske selskaper og utvikler i raskt tempo legemidler som i økende takt bringes på markedet til en meget høy pris. Dette skaper vansker med hensyn til evnen og mulighetene for å kunne gi best tilgjengelige behandling til alle pasienter med sjelden sykdom.

Medikamentene vil ha høye utviklingskostnader. Standardiserte prosedyrer med hensyn til vektorteknologi og klippe-lime-teknikker vil forhåpentligvis bringe kostnadene ned. Markedsføringskrav er krevende, fordi langtids sikkerhetskrav er vanskelig å oppfylle.

Hvilke sykdommer er nå tilgjengelige for genterapi?

I 2020 er syv preparater tilgjengelige, ifølge European Medicines Agency og Food and Drug Administration (1): to preparater mot spinal muskeldystrofi (Spinraza og Zolgensma), ett preparat mot Lebers hereditære optikusnevropati, ett mot betatalassemi og ett mot sigdcelleanemi, samt to preparater mot B-celleleukemi og mantelcellelymfomer, såkalte CAR-T-preparater (chimeric antigen receptor – T-celler), som er en kompleks form for immunterapi.

I det følgende vil jeg belyse noen muligheter og problemer knyttet til genterapi ved å gi en nærmere omtale av spinal muskelatrofi og de to preparatene mot denne tilstanden. Av disse er Spinraza tilgjengelig og i bruk i Norge, mens Zolgensma er til vurdering i Nye metoder per januar 2021(www.nyemetoder.no). De to CAR-T-preparatene er begrenset tilgjengelige for deltagere i forsøk.

Bivirkninger og risiko

De første forsøkene med genterapi fra 1990 og utover viste at teknikken var umoden, virusdosen ble for stor og i alle fall to pasienter døde av dette. I mange tilfeller har virkningen vært der, men for kortvarig og i atter andre tilfeller utviklet pasienter som nevnt kreft. Nå synes dette i alle fall foreløpig å være under kontroll. Virkningen av virusvektoren på organismen er imidlertid ikke endelig avklart. Trenger pasientene etter oppstart flere injeksjoner, kan antistoffdannelse bli et problem.

Store gener lar seg foreløpig ikke sette inn i virus. Det gjør at sykdommer som hemofili A, Duchennes muskeldystrofi og nevrofibromatose må angripes med andre metoder som f.eks. CRISPR-teknologi.

Man skiller mellom to typer genterapi: behandling rettet mot somatiske celler og behandling som også kan være rettet mot kjønnsceller, se www.bioteknologiradet.no. At genterapi kan medføre forandringer på kjønnscellene som gjør at genforandringene kan gå i arv, kan ikke utelukkes. Men så lenge det dreier seg om genforandringer for alvorlig sykdom, er dette neppe et så alvorlig onde at det skal avholde en fra behandling. På den annen side kunne dette tenkes å være gunstig f.eks. ved Huntingtons sykdom; da vil neste generasjon også slippe sykdommen.

Avslutning

Noen fantaserer om å bruke genterapi til å forbedre normale egenskaper som idrettsprestasjoner, intelligens, forhindre aldring osv. Den kinesiske forskeren som satte inn et HLA-resistens-gen mot hiv, er imidlertid unisont fordømt og sitter i fengsel for dette. Derimot synes risikoen for toksiske langtidsvirkninger å være uavklart. Observasjonstiden er for kort til at man kan være sikker. Man har mindre enn ti års observasjonstid i de fleste tilfeller, fra de første frivillige ble behandlet og til nå. Ved de sykdommene som jeg har omtalt ovenfor, ja, ved langt de fleste av de genetiske sykdommene som inngår i definisjonen, og særlig de sjeldneste av disse, finnes det ingen effektiv behandling rettet mot grunnårsaken. Det etiske dilemmaet vil være at pasientene ikke har andre alternativer.

Kostnadene vil på sikt sikkert bli det største problemet. Lederen av Bioteknologirådet, Ole Frithjof Norheim, har reist spørsmålet om våre prioriteringskriterier er tilstrekkelige og hvordan nye betalingsordninger kan implementeres i helsevesenet (11). Han peker også på risikoen for et todelt helsevesen dersom vi ikke klarer å finne plass til denne typen behandling i det regulære helsevesenet.